一名病患盧特維格(Bill Ludwig)是末期白血病,患者自認只剩一個月左右的生命。進行CAR-T療法大約一個月後,白血病細胞竟然全部消失,第七屆唐獎生技醫藥獎得主卡爾.瓊(Carl H. June)回憶說,「這讓我非常驚訝,甚至一度懷疑會不會是檢查出錯了」。

第七屆唐獎生技醫藥獎由史蒂文.羅森伯格(Steven A. Rosenberg)、米歇爾.薩德蘭(Michel Sadelain)和卡爾.瓊三人共同獲得,以表彰其發現與開發「腫瘤浸潤淋巴細胞」(Tumor Infiltrating Lymphocytes, TIL)及「嵌合抗原受體T細胞」(CAR-T)療法。

腫瘤微環境會抑制免疫功能,降低T細胞毒殺能力與抗癌效果,促使腫瘤持續生長。腫瘤相當聰明,是人類最難對付的敵人,過去對付血癌沒有好武器,直到CAR-T問世,利用患者自身免疫細胞,主動辨識、摧毀癌細胞,為癌症治療帶來革命性進展,開創「活藥物」新時代。

人體免疫系統對抗疾病 不靠手術刀放射線藥物

85歲的史蒂文.羅森伯格被視為「癌症免疫療法之父」,現為美國國家衛生研究院(NIH)旗下的國家癌症研究所(NCI)外科部門主管。約50年前還是住院醫師時偶然發現的病例,讓他在1970年代後期毅然踏上免疫療法研究之路。

一切緣起可歸功多年前遇到的病人。

一名是他值急診班時遇到的病人,因為上腹痛就醫,看起來像是膽結石。羅森伯格翻閱病歷,發現患者12年前因胃癌住進同家醫院,當時的手術紀錄顯示肝臟有多處腫瘤轉移,醫生切片檢查後便讓患者回家,因為治癒希望渺茫。

沒想到,六個月後患者體重開始增加,一年後回到工作崗位。12年後,當羅森伯格為患者動手術切除膽囊時,更發現體內的腫瘤竟然完全消失。羅森伯格推測,最有可能導致腫瘤消退的原因就是患者的免疫系統。

另一個案例是曾接受車禍死者腎臟移植的男孩。羅森伯格說,移植當時,醫生不知道移植的腎臟裡藏有癌細胞。由於接受移植的患者需要服用大量免疫抑制劑,導致源自移植器官的腎癌在男孩體內廣泛擴散;停藥後,移植的腎臟隨即在男孩體內產生排斥反應,但同時男孩體內因移植腎臟而擴散的癌症全部消失。

羅森伯格在馬里蘭州接受中央社記者專訪時說,當時治療癌症主要靠手術、放射治療和化學治療。作為外科醫生,每當以為已經切除患者體內腫瘤,卻在之後看到腫瘤在肝臟或肺部復發,「我意識到,我們需要另一種治療癌症的方法」。

羅森伯格指出,團隊開始研究T細胞─存在人體不同器官中的某種「殺手淋巴細胞」,從腫瘤組織中分離並培養淋巴細胞,命名為TIL。在多次實驗中,將從患者自身腫瘤中提取的TIL細胞大量重新輸回患者體內,取代舊的免疫系統,結果證實,成功讓腫瘤消失,首次證明淋巴細胞能導致癌症消退。

不過,他說,這對黑色素瘤和腎癌有效,對於實體上皮癌(solidepithelialcancers)卻沒有作用。實體上皮癌占所有癌症死亡病例的九成。團隊最近發表幾篇論文,帶來了一線曙光。「我們目前能讓約25%患有更常見癌症的病患出現腫瘤消退」。羅森伯格表示,癌症都是由基因突變的累積所致。針對基因突變治療的好處是,「不再需要區分是乳癌還是大腸癌,基本上這是一種能治療所有癌症的方法」。

回顧研究生涯,羅森伯格認為是團隊共同努力的成果。另外,他對妻子艾莉絲(Alice)告白,「她是我至今所有成就,最功不可沒的那個人」。羅森伯格受訪時,妻子就坐在一旁聆聽,以行動表達支持。

改變基因教導免疫系統 確認並擊敗癌細胞

在法國、加拿大與美國獲得學位與進行研究的生醫學者米歇爾.薩德蘭在癌症與細胞工程研究領域獲獎無數。他與團隊花了數十年,於人體免疫系統內尋找對抗癌症的途徑。

長期研究免疫系統對抗癌症的生醫學者薩德蘭獲唐獎生醫獎。(中央社廖漢原)
長期研究免疫系統對抗癌症的生醫學者薩德蘭獲唐獎生醫獎。(中央社廖漢原)

薩德蘭在紐約哥倫比亞大學醫學中心校區接受專訪表示:「這想法得回到30年前⋯⋯當時大家認為應該以疫苗帶動免疫反應,但我的想法是教導免疫系統去確認並擊敗癌細胞。教導體內免疫系統的細胞得提供基因指引,改變基因;由患者身上取得細胞後,在實驗室發展可以改變基因的技術,之後再移至患者。」

薩德蘭解釋:「最關鍵的是提供什麼指引,這得透過人工設計的分子『嵌合抗原受體』(CAR)。我們多年來設計CAR,讓T細胞更能發揮確認與打擊癌症的功能。」

得知獲獎,薩德蘭感謝當年放下自己的研究計畫、不離不棄並建立團隊的妻子、生醫博士黎維埃(IsabelleRivière),以及一路以來支持計畫的人士。他表示,免疫系統與所有病理都有關係,希望新世代科學家繼續投入免疫療法研究。

首名治療病患十多年後 仍可偵測到CAR-T細胞

免疫學家卡爾.瓊將CAR-T療法推進到癌症臨床應用。他在美國賓州大學佩雷爾曼醫學院(Perelman Schoolof Medicine)細胞免疫治療中心(Center for Cellular Immunotherapies)接受專訪說:「唐獎夙負盛譽,這對我來說是莫大的榮耀。」

卡爾.瓊回憶,1980年代的骨髓移植研究,讓他看見免疫系統對抗白血病的潛力,在心中埋下投入CAR-T療法的種子。

他與團隊先花約10年研究培養T細胞;1990年代,開始應用在人類免疫缺乏病毒(HIV)的研究;2000年左右轉向研究CAR-T療法;2010年,團隊成功讓首名白血病患者盧特維格接受CAR-T療法。

唐獎生醫獎得主卡爾·瓊是重要癌症免疫治療科學家。(中央社張欣瑜)
唐獎生醫獎得主卡爾·瓊是重要癌症免疫治療科學家。(中央社張欣瑜)

卡爾.瓊說:「2010年治療的首名病人,十多年後體內仍然可以偵測到CAR-T細胞。因此,CAR-T細胞被稱為一種永久性的活藥,這是以前醫學上從未發生過的特點。」

他相信,人工智慧(AI)技術能夠加速研究,「往後10年,我們一定還會看到更多新的治療方式出現;對剛進入這個領域的年輕研究人員來說,這真的是一個非常令人興奮的時代」。

實體腫瘤、自體免疫疾病 CAR-T應用範圍持續擴大

唐獎生醫獎評選委員會召集人張文昌在公布得獎人記者會中表示,三位得主成功將人體免疫系統化為強效抗癌武器,為惡性血液疾病帶來突破性療法。

臺北醫學大學細胞治療與再生醫學研究中心主任何弘能說,免疫學自1960年代起便是顯學,今年獲獎的三位科學家研究橫跨生物科技、藥理學及細胞製造領域,成果具突破性,實至名歸。

何弘能指出,CAR-T在血癌療效顯著,對實體腫瘤效果仍有限。目前研究方向之一是將CAR-T直接注射至局部腫瘤,以提升治療效果。

CAR-T在自體免疫疾病治療同樣具潛力。何弘能表示,全身性紅斑性狼瘡等疾病與B細胞產生異常抗體有關。若能利用CAR-T清除異常B細胞,有機會改善疾病。初步研究結果不錯,長期療效仍待持續追蹤。而且CAR-T應用範圍正持續擴大,臨床試驗延伸至心肌梗塞的心臟損傷修復、抗衰老等領域。

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