唐獎生醫獎得主羅森伯格　窺見腫瘤消失啟發免疫療法【專訪】

（中央社記者侯姿瑩華盛頓16日專電）唐獎生技醫藥獎得主之一史蒂文．羅森伯格被視為「癌症免疫療法之父」，約50年前他還是住院醫師時，偶然發現原已被「判死刑」的胃癌患者，腫瘤卻在幾年後奇蹟般消失，再加上另一起類似的腎癌病例，讓他毅然決然踏上免疫療法研究之路。

史蒂文．羅森伯格（Steven A. Rosenberg）和米歇爾．薩德蘭（Michel Sadelain）、卡爾．瓊（Carl H. June）3人為第7屆唐獎生技醫藥獎得主，以表彰其發現與開發腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）及嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法。

85歲的羅森伯格出生於紐約，現為美國國家衛生研究院（NIH）旗下的國家癌症研究所（NCI）外科部門主管。他日前在馬里蘭州接受中央社記者專訪，對自己如何從一名外科醫生成為癌症免疫治療先驅的故事娓娓道來，言談間滿是對患者的關懷。

羅森伯格早年在國家癌症研究所做研究。他說，當時治療癌症的方法主要靠手術、放射治療和化學治療，作為外科醫生，每當他為病人執刀，以為已經切除患者體內腫瘤，卻在之後看到腫瘤在肝臟或肺部復發，「我意識到，我們需要另一種治療癌症的方法」。

這開啟了他對免疫療法的研究：不靠手術刀、放射線或藥物，而是利用人體自身的天然免疫系統來對抗疾病。一切可歸功多年前他所遇到的幾位病人帶給他的啟發。

羅森伯格回憶，一名是他擔任外科住院醫生、值急診班時遇到的病人，因為上腹痛而就醫，情況看起來像是膽結石。羅森伯格翻閱對方病歷，發現這名患者12年前曾因胃癌住進同家醫院，當時的手術紀錄顯示患者肝臟有多處腫瘤轉移，醫生進行切片檢查後便讓患者回家，因為能治癒的希望渺茫。

沒想到，6個月後患者體重開始增加，1年後回到工作崗位，12年後羅森伯格為患者動手術切除膽囊時，更發現患者體內的腫瘤竟然完全消失。羅森伯格推測，最有可能導致腫瘤消退的原因就是患者的免疫系統。

另一個案例是曾接受車禍死者腎臟移植的男孩，羅森伯格說，移植當時，醫生並不知道移植的腎臟裡藏有癌細胞。由於接受移植的患者需要服用大量免疫抑制劑，導致源自移植器官的腎癌在男孩體內廣泛擴散，停藥後，移植的腎臟隨即在男孩體內產生排斥反應，但同時男孩體內因移植腎臟而擴散的癌症，也全部消失。

這2個案例促使羅森伯格在1970年代後期踏上免疫療法研究之路。他開始使用介白素-2（Interleukin-2, IL-2），由於這是能促進淋巴細胞生長的物質，他因此推測，若人體內存在具有抗癌能力的淋巴細胞，給予介白素-2或許能讓它們大量生長，便開始針對晚期癌症且已出現擴散的患者進行測試，直到第67名患者，才終於摸索出正確的治療方式。

羅森伯格回憶，1984年他們遇到一名患有黑色素瘤且已轉移的患者，對當時所有可用的治療方法都產生抗藥性，「我們為她注射了介白素-2，結果她的腫瘤完全消失」，癌細胞至今都沒有復發。

首個成功案例的出現證明免疫療法是有可能的，「不再是一個巨大問號」，這不僅成了羅森伯格研究生涯至今印象最深的事，更是他數十年來堅持不懈的動力來源。

羅森伯格團隊隨後持續治療超過400名患者，證實這個方法確實能讓黑色素瘤患者的腫瘤消退。接著，團隊便開始嘗試理解介白素-2的運作機制。

他指出，既然已知介白素-2是一種淋巴細胞生長因子，團隊便開始研究T細胞，也就是存在人體不同器官中的某種「殺手淋巴細胞」，後來開發出新技術，從腫瘤組織中分離並培養淋巴細胞，並將其命名為「腫瘤浸潤淋巴細胞」（Tumor Infiltrating Lymphocytes, TIL）。

羅森伯格說，團隊在多次實驗中發現，消滅患者自身的正常免疫系統後，再將從該患者自身腫瘤中提取的TIL細胞大量重新輸回患者體內，以此取代舊的免疫系統，結果證實，這些細胞成功讓腫瘤消失，成為史上首次證明淋巴細胞能導致癌症消退。

這些觀察奠定了羅森伯格後續研究工作基礎。他指出，這次獲得唐獎肯定，不僅是因為直接使用來自患者的細胞，更因為後來能對這些細胞進行基因改造，以增強其抗癌活性。

羅森伯格表示，團隊發現光給予這些淋巴細胞不夠，還須在正確條件下進行：先清除患者體內會阻礙淋巴細胞發揮作用的「天然免疫反應」，這包括調節性T細胞和骨髓衍生抑制細胞，清除這些後，再注入TIL細胞。

他說，當正確執行這些程序後，確實能讓擴散至肝臟、肺部及全身各處的腫瘤消退。根據他們2011年發表的研究數據，超過400名患者之中，56%患者出現腫瘤消退，25%患者經歷疾病完全且持久消失，這項研究無疑確立了免疫療法確實能治癒黑色素瘤患者。

不過，羅森伯格坦言，這種方法雖對黑色素瘤和腎癌有效，但對於作為「常見殺手」的實體上皮癌（solid epithelial cancers）卻沒有作用。常見的實體上皮癌占了所有癌症死亡病例的9成。

他指出，團隊最近發表了幾篇論文，為解決這個難題提供一線曙光。透過鎖定多個抗原，同時利用具備幹細胞特性的細胞，讓它們進入人體後能非常快速地進行分裂。藉由這種方法，「我們目前能讓約25%患有更常見癌症的病患出現腫瘤消退」。

羅森伯格表示，每種癌症都是由基因突變的累積所致。針對這些基因突變來進行治療的好處是，「不再需要區分是乳癌還是大腸癌，基本上這是一種能治療所有癌症的方法」。

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他指出，自從團隊找到攻克上皮癌的方法後，不僅在黑色素瘤和腎癌上看到良好療效，在大腸癌、胰臟癌及身體其他部位的癌症中也看到成效，對乳癌同樣非常有效。「我們正在努力針對（這些常見癌症），並尋求加強免疫系統的方法，好讓這種療法能對更多患者產生療效」。

回顧多年研究生涯，羅森伯格說：「一個人必須能夠讓自己沉浸在試圖要解決問題的科學層面上，加上如雷射般聚焦的專注力，去克服該問題所帶來的困難，以解決它。」這想必也是他能走向成功的關鍵密碼。（編輯：唐聲揚）1150616